跟JohnChan学看恶黑
JohnChan
据说冯小刚的《非诚无扰2》里面有个情节谈到了恶性黑色素瘤（简称恶黑）。娱乐的力量真是无穷的，恶黑一下子被人们逐渐熟知。一时间街上谈痣色变。所以，我们病理医生现在看到的皮肤痣的标本一下子也就多了起来。一天，皮肤科的徐娟医生到我们科里来查阅他们的送检的皮肤标本的结果。告诉我她切了一个皮肤恶黑标本，请我在读片的时候注意一下。
徐娟医生告诉我的第三天，我就看到她向我提到的这个病例。我还是仔细观察了这个患者的病史和切片。这是本院一位年轻的内科医生的母亲，今年56岁，是一位农村的妇女。大约6年前左拇趾被踩了一下后，拇趾甲旁外侧皮肤出现一个小黑点，未曾在意。三年前逐渐长大。因为没有任何感觉而没有就诊。在儿子的督促下才到皮肤科就诊。
这就是我看到患者的皮损的20倍镜下的改变
镜下我看到这样的景象：送检鳞状上皮角化过度明显，并可见角化不全层。棘层稍有增生。上皮脚不规则下延。在基底层及浅棘层可见一些胞浆内有色素的空亮细胞。胞浆里还能看到色素。这种细胞在鳞状上皮的棘层甚至角化层仍能零星见到。真皮未见这种含有色素的空亮细胞。仅见少量的小血管增生，少许炎细胞浸润。胶原纤维稍有增生，在真皮浅层仔细观察还可以看见少量散在的肌纤维母细胞。
小倍镜下的改变
看到这样的病变，我认为这不是恶黑。所以就进行了单纯的描述，把报告发出去了。大概一个星期以后，皮肤科请北京的皮肤科专家来讲学，顺便来我科用多头显微镜会诊皮肤科病理切片。这可是学习的好机会。我自然留下来与他们一起读片。我顺便告诉徐娟医生她切的病例不是恶黑。但是，徐娟医生的回答非常肯定，她说就是恶黑。临床上非常典型。我当即就把切片调了出来请北京的专家和大家一起看。专家看了我诊断的切片，仅问了句徐娟医生临床上皮损典不典型？得到徐娟医生肯定的回答。就毫不犹豫地说：“这就是恶黑！”
这是我在网上搜的经典的恶黑图片，看看它与现在我讲给大家的病例图片区别太大了。
听了北京专家这样肯定的说法，我不顾起码的礼貌叫了起来：“不是！这绝不是恶黑！”不仅我这样叫，我身边小王医生也表示不同意专家的说法。北京专家当即翻开我科里的大部头《皮肤病理学》，非常娴熟翻开黑色素瘤的章节，指着肢端恶性黑色瘤的图给我看。对我说：“你看看镜下的改变是不是与书上的图一样？这是早期原位的病变。”
书上的图只显示了局部，而我看到的病变实在没有办法让我得出恶黑的结论。尽管我面前的北京专家就是这个大部头权威专著的翻译者，我还是毫不犹豫提出了反对意见。我说：“这样的病变就诊断恶黑，我可承担不了这样的责任，恶黑的预后非常的不好，怎么折腾也是要复发要死人的呀！现在又没有什么有效的治疗方法。”我的话还没有说完，就被专家打断了：“谁说恶黑不能治愈？”专家的话只说到此就不在说了。但是，就给我留下了非常大的疑问。这时，一起读片的皮肤科的王京博士说：“郭医生，这就是恶黑，我敢用脑袋担保！我们是有血的教训的。”
低倍镜下所见的表现
皮肤科的老中青专家们苦口婆心的说教，还是没有能说动我。我是病理医生，我有我的专业训练。我的专业训练教育我这样的图象不能诊断恶黑。恶黑可不是那么简单的，它就象个孙悟空一样有七十二变。形态改变被病理医生称为四不象。瘤细胞的形态可以说千变万化，经常在疑难病例讨论中出现它的身影。说实在的，我对恶黑的警惕性还是很高，只要是那种大细胞，怪模怪样的。有红红的核仁的，我都要排除一下恶黑的可能。但是，从来也没有这种形态的。这个皮肤病变的肿瘤从何而谈？
第二天就是深圳市淋巴瘤小组活动，我当然要带去给大家看看这个病例。在小组中大家都看了这个切片，没有一个人能同意这是恶黑的诊断。在同行的一致意见中，我不知道是得意还是失意。淋巴瘤小组的召集人墨子医院JohnChan那里进修。他答应把这个病例带给JohnChan看看。
患者的皮损
很快我就接到了墨子的短信，JohnChan提出要看看患者的大体表现。我与皮肤科医生要来了他们拍摄的大体图片，不看不知道。一看下一跳。病变确实不好。不规则的图形，深浅不一的颜色，确实像皮肤科医生说的那样，比较典型。当时就把图片发了过去。
一个星期过去了，患者的患肢已经被截下来了。我嘱咐取材的王医生把黑色病变区域全都取材包埋。我看到的病变与第一次活检时的差不多。只是皮肤组织更大，真皮更多，甚至皮下组织都有了。黑色区域还是在皮肤的基底层能看到一些还有色素的大细胞。这些大细胞免疫组化HMB45+表达。在真皮层肌纤维母细胞好象增多了一些。但是，还是没有多到了引起我格外注意的地步。
在高倍镜下真皮中有些形态温和的梭形细胞，有点像肌纤维母细胞，一般不会引人注意。
我把所有的病变多切了两套送给了墨子和JohnChan。JohnChan让墨子传话过来让我做S-的免疫组化检查。我依照嘱咐做了。在我面前出现了不可思议的表现：表皮基底层有色素的空亮细胞没有表达，而真皮内那些我原以为肌纤维母细胞的那些梭形细胞竟然强表达！而且在S-的标记下，显得数量很多，一直延续到皮下的脂肪组织中。
这说明我原来看走眼了。而且我们所有的人都走眼了。我们把观察的中心都放到胞浆里有色素的那些大的空亮的细胞上了，判断这些细胞是不是恶黑肿瘤细胞。而把真正的敌人给放过。而这个真正的敌人也是太狡猾了，隐藏地太深了。这个真正的敌人就是我原以为的肌纤维母细胞的那种梭形的细胞。其实，陈国璋教授建议我做S-时，就已经怀疑这些细胞就是恶黑肿瘤细胞，S-的表达已经证实了他的结论：促纤维组织增生性黑色素瘤。
真皮浅层中，在S-抗体的标记下，那些伪装地非常“无辜”的梭形恶黑细胞终于现出了原形。
这是梭型细胞恶黑的一种亚型。在镜下，肿瘤由梭型细胞构成，，围以硬化性间质。肿瘤细胞可以非常的稀少，而且没有异型性。最要命的这种恶黑的肿瘤细胞HMB45不表达。S-阳性表达。这可是非常不符合逻辑的呀！既然是恶黑，怎么能HMB45不表达？为什么呢？现在书上只有说明，没有解释。我百思不可理解。这也是诊断中的一个困难。几天来我一直在琢磨这个问题，是不是这种恶黑的肿瘤细胞内的某种成分或结构阻扰了HMB45的表达，而这某种成分或某种结构我们还没有认识到。《阿克曼病理学》上对这种情况也提到诊断起来非常的困难，极易于误诊。更让人感到无可奈何的是这种恶黑侵袭性很强，有时会产生严重的后果。
我与皮肤科的王京博士再次坐下来读这个病例的截肢的病理切片和免疫组化结果。他提出了一个临床医生关心的问题：这些促纤维组织增生性恶黑的瘤细胞在真皮，而且不见色素。这个患者大体上的那些黑色皮损又是什么？皮损镜下见到表皮基底层的那些含色素的空亮细胞是什么？这个问题我会答不上来，只能查书。书上这样说关于这个亚型的诊断线索：局灶性束状结构，深部的浸润，侵及神经、肿瘤周围淋巴组织聚集、以及背覆表皮有Hutchinson雀斑。上述特点经常缺如。Hutchinson雀斑又名恶性雀斑，镜下特点是基底层非典型黑色素细胞增生，单个或成巢分布。Hutchinson雀斑又可以称日光性黑变病。书上并指出这样的病变如果多切面，没有真皮的浸润，最好不要诊断为黑色素瘤。这种描述不知道能不能解开王博士的疑问。
我该怎么认识JohnChan的读片呢？他注重临床，阅片仔细，明察秋毫，知识储备丰富。除了敬佩，我没有别的语言了。我没有机会当面向陈国璋教授求教，这种间接的请教，已经让我收益非浅了。敬佩之情，油然而生。
这是我在网上下载的梭形细胞恶黑的图片，瘤细胞内充满黑色素。与我们的这里亚型多么的不同。
墨子给我的这篇文章回帖写到他和JohnChan在伊丽莎白读这张切片的经过：“最初的脚趾皮肤活检显示，表皮基底层可见散在及巢团状痣细胞，细胞异型不太大，仅局灶细胞胞浆空亮，核稍不规则。但是，表皮中层及表层可见少量胞浆空亮的痣细胞。真皮层未见明显异型细胞。形态上，陈教授考虑肢端雀斑样痣(Acrallentigenousnevus)，这种痣一般小于1cm,边界清楚，形态上容易误诊为恶黑。所以临床资料很重要。再痴人传来患者的照片后，JohnChan认为应该是恶黑。
痴人再次深切片，发现表皮内异型细胞多了，而且汗腺内可见少量异型瘤细胞浸润。
这是免疫组化S-染色的图片，显示梭形恶黑细胞已经侵犯至皮下脂肪组织的深度了。
有趣的是，患者脚趾切下来后，病理图像又有不同了。表皮内异型痣细胞比较明显，在真皮浅层至皮下脂肪组织中可见较多梭形细胞，呈束状、编织状交错排列，这些细胞粗粗地看异型不大，一般人会认为是肌纤维母细胞增生。但是，如果到高倍镜下仔细看，会发现这些梭形细胞胞浆淡红染（不是肌纤维母细胞的紫色），细胞核较大，部分扭曲长梭形，染色质较粗。这些细胞和第一次取材时留下的纤维瘢痕不同。
JohnChan很兴奋地告诉我，这是Desmoplasticmalignantmelanoma(促纤维增生性恶性黑色素瘤)，这种恶黑很容易漏诊，常常在表面伴随雀斑样恶黑，免疫组化S-常常阳性，但是HMB45,MelanA不阳。
我告诉了痴人，她半信半疑。一周后，免疫组化的结果完全和预料的一样，S-阳性范围很广，甚至叫人吃惊！梭形细胞伸出长长的突起，像树突细胞一样漂亮。”
这就是JohnChan的工作照
我科室小王医生网上搜索到，最近在美国克利夫兰诊所第八届创新峰会上，美国克利夫兰诊所的研究者从90多项候选者中选出了年十大医学创新。所有十大医学创新都被FDA批准或在年初有望批准。其中，排名第二的就是转移性黑素瘤靶向T-细胞抗体。这种新的抗癌药物ipilimumab可以提高自身免疫系统更有效的对抗癌症。研究显示ipilimumab可提高以前进行治疗的晚期黑素瘤患者的存活率，目前FDA正在优先对此药进行评估。这种药物的应用对患者来说无疑是一种治疗的进展，也是一种希望。但是，我认为这也对我们病理医生诊断恶黑的要求更高了。我们什么时候能像陈国璋教授那样把恶黑都看透了，才能完成这个艰巨的使命呀！革命尚未成功，同志还需努力。俺要努力！
作者：痴人老师
