今天,宝藤为您答疑ldquo结直肠癌
结直肠癌在我国的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势，约1/3的患者有遗传背景，5%~6%的患者可确诊为遗传性结直肠癌?遗传性结直肠癌根据有无息肉大致可分为2类：(1)以息肉病为特征，包括家族性腺瘤性息肉病(FAP)?遗传性色素沉着消化道息肉病综合征(PJS)?幼年性息肉综合征(JPS)和锯齿状息肉病综合征(SPS)等；(2)非息肉病性结直肠癌，林奇（Lynch）综合征是其中的重要代表。
由于对遗传性结直肠癌认识不足，目前我国医院医院开展了相关工作外，尚缺乏系统的遗传性结直肠癌的登记筛查工作，因此，国内遗传性结直肠癌的实际诊断率仍较低，大众对于结直肠癌的遗传性也有很多困惑的地方。今天，宝藤君为您答疑。
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家里有人患了结直肠癌，会遗传给家里人吗？需要做哪些检查？
家族里出现结直肠癌患者，有些是遗传性的，有些是散发性的，为确定所属类型及致病源头，我们需要重点做两件事：
一
遗传咨询
肿瘤的遗传咨询是遗传咨询专业人员对患者及其亲属的遗传风险进行评估、解释和讨论患病风险的过程，是改善遗传性肿瘤诊治一个非常重要的环节。
通过对家系成员分析及患者临床症状，初步确定患者是否属于遗传性，例如对于最常见的遗传性结直肠癌综合征——Lynch综合征，其筛查标准是由全国遗传性大肠癌协作组制定的中国人群HNPCC家系标准（后改为中国人Lynch综合征家系标准），通过遗传咨询可初步判断属于家族聚集类型（如表1）。
表1 Lynch综合征诊断标准的比较
诊断标准
家系描述
附加条件
中国人Lynch综合征家系标准
家系中至少有2例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者，其中2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系（一级血亲）
符合以下任一条件：（1）至少1例为多发性结直肠癌患者（包括腺瘤）；（2）至少1例结直肠癌发病年龄＜50岁；（3）家系中至少1例患HNPCC综合征相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌、卵巢癌和肝胆系统癌）。
Amsterdam标准Ⅰ
家系中至少3例确诊的结直肠癌患者
同时满足以下所有条件：（1）其中1例为其他2例的一级亲属；（2）至少累及连续的2代人；（3）至少1例发病年龄＜50岁；（4）除外FAP
Amsterdam标准Ⅱ
家系中至少有3例确诊的Lynch相关肿瘤（结直肠癌、子宫内膜癌和小肠癌等）患者
同时满足以下所有条件：（1）其中1例为其他2例的一级亲属；（2）至少累及连续的2代人；（3）至少1例发病年龄＜50岁；（4）除外FAP
注：HNPPC:遗传性非息肉性结直肠癌；FAP:家族性腺瘤性息肉病
二
基因检测
为进一步确定致病源头，需要进行结直肠癌相关遗传基因的检测，以上述Lynch综合征为例，凡是符合表1中国人Lynch综合征家系标准的患者，均应进行Lynch综合征相关的基因筛检。常规的临床检测项目是MMR免疫组化或MSI（微卫星不稳定）；家系筛查的诊断流程如下图1、图2所示：
注：MMR:错配修复基因；CRC:结直肠癌；IHC:免疫组化；ａ考虑到先行免疫组化或微卫星不稳定，再根据结果决定行胚系突变检测的时间较久，对于符合Amsterdam标准或中国人Lynch综合征家系标准、且有意愿将胚系突变的检测前置以辅助决定手术方式的初诊CRC患者可考虑术前直接行胚系突变检测；ｂ家族性CRCX型指符合Amsterdam标准，但是肿瘤组织呈微卫星稳定或未检测到MMR基因胚系突变的患者
图1采用MMR免疫组化检测筛查Lynch综合征流程图
注：CRC:结直肠癌；MSI:微卫星不稳定；MSI-H:微卫星高度不稳定；MSI-L:微卫星低度不稳定；MSS:微卫星稳定；ａ考虑到先行免疫组化或MSI，再根据结果决定行胚系突变检测的时间较久，对于符合Amsterdam标准或中国人Lynch综合征家系标准，且有意愿将胚系突变的检测前置，以辅助决定手术方式的初诊CRC患者，可考虑术前直接行胚系突变检测；ｂ家族性CRCX型指符合Amsterdam标准，但是肿瘤组织呈MSS或未检测到MMR基因胚系突变的患者
图2采用MSI检测筛查Lynch综合征流程图
对于基因检测的选择，传统的胚系突变检测采用Sanger法测序，只能逐个检测怀疑突变的基因。近年来，NGS逐渐被应用于胚系突变的检测并显示出明显的优势。NGS能一次性检测多个候选基因，明显提高了检测的效率，降低了成本，并提高了遗传性肿瘤的诊断率。
宝藤生物在结直肠癌遗传筛查项目齐全，具体如下：
项目名称
样本
类型
检测
平台
检测意义
微卫星不稳定检测MSI
肿瘤组织和EDTA抗凝血2-4ml
多重PCR
林奇（Lynch）综合征辅助诊断；PD-1/PD-L1抑制剂相关免疫治疗疗效评估
MMR胚系突变检测
EDTA抗凝血2-4ml
NGS
林奇（Lynch）综合征突变基因的确定
结直肠癌遗传性检测
EDTA抗凝血2-4ml
NGS
林奇（Lynch）综合征、家族性腺瘤性息肉病(FAP)?遗传性色素沉着消化道息肉病综合征(PJS)?幼年性息肉综合征(JPS)和锯齿状息肉病综合征(SPS)等遗传筛查
遗传性肿瘤基因综合检测
EDTA抗凝血2-4ml
NGS
对于家族中存在多种肿瘤类型的人群的遗传筛查，包含结直肠癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌等常见遗传性肿瘤的综合筛查
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如果健康人确定携带了遗传致病基因，一定会患结直肠癌吗？
与普通人群比较，对于有肿瘤家族史的人群，若携带致病突变，其罹患肿瘤的风险会明显上升，且不同类型的致病突变，其患病风险不同，例如：如果家族里有林奇（Lynch）综合征，对于携带MSH6或PMS2胚系突变的个体，到70岁时，患结直肠癌风险为10%~22%，而携带MLH1或MSH2胚系突变个体的风险高达52%~82%。
林奇综合征除引发结直肠肿瘤外，还会在其他部位（包括子宫内膜、卵巢、胃、小肠、肝胆、上尿道、脑和皮肤等）发生肿瘤，其风险高于正常人群。因此，对于有家族史人群，可通过基因检测评估是否携带致病基因及携带的基因类型，为早期干预力度做好准备，降低发病风险或延缓发病时间。
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如果确定遗传了致病基因，后续的干预方案是什么？
临床研究发现，不同的致病基因，干预方案存在差异，如表2所示，对于MLH1或MSH2基因突变的携带者，建议从20~25岁开始行结肠镜检查，每1~2年复查；若家族中结直肠癌初发年龄＜25岁，则筛查初始年龄较其提前2~5年。而对MSH6或PMS2基因突变的携带者，则建议从25~30岁开始行结肠镜检查，每1~2年复查；若家族中结直肠癌初发年龄＜30岁，则筛查初始年龄较其提前2~5年。
除了常规的结直肠癌风险增高外，女性突变携带者一生中罹患子宫内膜癌和卵巢癌的风险也明显升高（分别高达60%和24%），需要加强该部位的随访监控；除此之外，还要加强胃部、乳腺、胰腺部位的肿瘤监控，具体随访监控策略如表2所示。
表2Lynch家系中携带有错配修复基因胚系突变成员的随访监控策略
监测肿瘤类型
随访监控策略
结直肠癌
（1）MLH1或MSH2突变携带者：20~25岁开始行结肠镜检查，每1~2年复查；若家族中结肠癌患者的初发年龄＜25岁，则筛查初始年龄较其提前2~5年；（2）MSH6或PMS2突变携带者：25~30岁开始行结肠镜检查，每1~2年复查；若家族中结直肠癌初发年龄＜30岁，则筛查初始年龄提前2~5年
子宫内膜癌和卵巢癌
（1）已生育的可考虑子宫和双附件预防性切除术；（2）未行预防性手术者，当无临床症状时，建议每1~2年行子宫内膜活检以排除子宫内膜癌的风险，定期经阴道子宫双附件超声及血清CA检测等排除卵巢癌风险
胃癌和小肠癌
从30~35岁开始每1~2年进行胃十二指肠镜检查
尿路上皮癌
从25~30岁开始每年进行常规尿液检测
中枢神经系统肿瘤
从25~30岁开始每年常规神经系统检查
胰腺癌
缺乏有效的筛查手段
乳腺癌
常规乳腺癌筛查
除密切随访和有限的外科预防手段外，药物的化学预防也备受
