功能性便秘的新认识罗马标准更新点
作者：俞汀姜柳琴林琳
文章来源：中华胃肠外科杂志,,20(12)
四、病因及病理生理机制新进展
在罗马Ⅲ基础上，罗马Ⅳ增加了大量篇幅阐述FC的病因及病理生理机制。
1.危险因素及遗传学：
罗马Ⅳ指出，根据最近的Meta分析研究结果显示，女性、年龄增长和社会经济地位低是慢性便秘的主要危险因素。便秘具有家族聚集性，其机制包括饮食、肠道微生态、吸收、分泌、动力以及生活习性和信仰。但便秘与基因的相关性尚不明确。单核苷酸多态性与FC相关，如胆汁酸受体TGR5基因上单核苷酸多态性位点rs介导了胆汁酸相关的肠蠕动过程。
钠离子通道NaV1.5功能缺失可能与便秘相关，2%的IBS患者存在这种离子通道病，其中IBS-C约为腹泻型IBS的3倍。便秘的发生与生活方式相关，如摄入水分及纤维素不足、故意抑制排粪，甚至儿童认为食物质量低和不愿意使用学校厕所也可能与便秘相关。
2.结肠推进力不足：
这是慢传输型便秘（slowtransitconstipation，STC）的重要机制。平滑肌、肠神经系统（entericnervoussystem，ENS）、Cajal间质细胞、肠神经递质和受体或中枢神经系统-ENS轴的紊乱均可导致结肠动力下降。
内脏敏感性异常是否结肠动力异常的原因尚不明确。罗马Ⅳ列举了有关FC患者内脏敏感性的研究结果，发现与FC或健康对照组相比，IBS-C患者直肠痛觉阈值更低；对比正常对照数据，有27%（3/11）FC患者属于直肠低敏感，其余则是正常敏感性区间。综合其他研究结果，提示FC患者的内脏敏感性并不升高，有些甚至是"内脏低敏感"。
3.排粪障碍
DD属排粪障碍，是由于腹部肌肉、肛管直肠肌肉和盆底肌肉不协调工作、导致直肠有效排空受阻、出现便秘的症状。DD的病理生理机制仍不清楚。目前已知的机制包括力排粪时耻骨直肠肌和肛门外括约肌不恰当收缩或松弛不完全、排粪时直肠推进力不足。另有研究表明，50%~60%的DD患者直肠感觉受损。
4.其他：
目前研究并未发现与便秘相关的特定的心理特质或人格特点，但便秘患者中异常行为及心理状态较正常人更常见。
五、治疗
罗马Ⅳ指出，FC治疗应从基础治疗入手，调整饮食和生活方式入手，多饮水、增加有氧运动、建立良好的排粪习惯。适当疗程（如4~8周）的基础治疗无效后，再以症状为基础，分析病理机制，筛选药物或非药物治疗。
1.药物治疗：
1．纤维素和容积性泻剂：
适用于轻、中度便秘。多数便秘指南推荐，如饮食和生活方式调整无效，在使用泻剂或客观检查之前，可选择膳食纤维或补充纤维素实验性治疗（20~30g/d）。不溶且不酵解的纤维素如麦麸、可溶且可酵解的纤维素如欧车前均可加速肠道传输。
除此之外，罗马Ⅳ特别指出，纤维素及其酵解产物的另一功能是对肠道微生态的调节、黏膜免疫激活和维持肠道通透性，并可调节肠道功能和感觉。但纤维素治疗会产生剂量依赖性的腹胀和胃肠胀气，降低患者的依从性。罗马Ⅳ建议患者"小剂量开始和缓慢增加"的方式，用几周的升阶梯方法增加纤维素用量至治疗剂量。
2．渗透性泻剂：
适用于轻、中度便秘。不吸收单糖、双糖、糖醇（如乳果糖）以及盐类泻剂（如聚乙二醇）等均属于渗透性泻剂，可促进水电解质分泌、增加粪便体积、促进肠道蠕动，安全有效且价格低廉，对于便秘孕妇是一种安全的选择。但需注意盐类泻剂过量使用可能导致电解质失衡。
3．刺激性泻剂：
可减少肠道对水分的吸收、刺激肠道动力、促进前列腺素的释放，也会刺激肠道神经。与罗马Ⅲ不同的是，罗马Ⅳ肯定了比沙可啶和匹克硫酸钠等刺激性泻剂对便秘的疗效，并指出这些药物在推荐剂量下使用是安全的。长期服用可导致结肠黑变病，因此建议短期、间断服用。
3．促动力剂：
罗马Ⅳ指出，新药5-HT4受体激动剂（如普芦卡必利、维斯曲格）可以刺激胃肠蠕动、加快胃肠传输、改善慢性便秘症状。当其浓度超过临床用量的倍时才对人体其他受体有亲和性。
4．促分泌剂：
罗马Ⅳ中提到以下促肠道分泌新药物：鲁比前列酮、利那洛肽及普卡那肽（plecanatide）。前两者的临床随机对照试验表明，能有效改善慢性便秘症状、排粪频率等，后者的药物剂量试验也表明可有效治疗FC。鲁比前列酮是选择性2型氯离子通道激动剂，可提高肠上皮分泌、软化粪便、促进排粪。利那洛肽和plecanatide均为鸟苷酸环化酶C激动剂，可增加肠腔内氯和碳酸氢盐分泌、增加排粪频率。
6．胆汁酸调节剂：
回肠胆汁酸转运抑制剂（elobixibat）罗马Ⅲ发布后的新药物。这种不吸收的小分子物质可通过抑制回肠胆汁酸转运体、增加胆汁酸抵达近端结肠、促进结肠分泌和运动。一项Ⅱ期多中心随机双盲安慰剂对照试验发现，elobixibat可增加排粪次数，改善便秘症状，但其疗效及安全性仍需大样本临床试验证实。
7．补充和替代治疗：
罗马Ⅳ标准更新的治疗方法还提到，西梅干（50g或约6个李子，2次/d）及大麻种子提取物（7.5g，2次/d，8周）均可显著改善便秘症状。益生菌制剂可能对FC患者有益，但现有研究报道尚无统一共识。此外罗马Ⅳ提到，米索前列醇这种作用于全身的前列腺素E1类似物，对治疗便秘也有一定疗效。
选择药物时，应注意以下事项：
（1）FC治疗强调个体化的整体治疗原则，应建立良好的医患沟通和信任，注意饮食调节和精神心理因素的影响；
（2）优化药物选择：在循证医学的指导下，以症状为基础，分析病理机制及其相关性，选择相应的靶向药物；
（3）任何治疗FC的药物均会因长期使用或滥用而耐药，因此重视联合用药、交替用药的原则；
（4）了解药物安全性，如聚乙二醇导致电解质失衡，5-HT受体激动剂的心血管不良事件等。
2.非药物治疗
1．生物反馈：
以上药物的作用靶点均是刺激或加快结肠蠕动。这些药物不是治疗DD的禁忌证，但对结肠传输正常的DD患者疗效不佳。生物反馈仍然是治疗DD的一线方案。罗马Ⅳ着重介绍了将生物反馈与模拟排粪结合的"全方位生物反馈疗法"，这种综合治疗包括：
（1）患者教育。
（2）用力排粪训练，教会患者有效用力，增加腹压。
（3）训练用力排粪时放松盆底肌肉。
（4）模拟排粪训练：练习排出充盈的球囊。
2．灌肠和直肠清洗：
适用于生物反馈失败，尤其是神经性肠道功能障碍患者。灌肠刺激直肠排粪，适用于治疗排粪障碍或巨结肠导致的便秘。直肠清洗对难治性便秘有益，通常用于脊髓受损或神经源性肠道疾病的患者。
3．手术：
对于极少数严重便秘者，正规的非手术治疗均无效、且胃和小肠运动功能正常，可考虑选择次全（全）结肠切除术并回肠-结肠吻合术。术后患者便秘可获得改善，但并发症也较常见。
非药物疗法的展望：
（1）"神经调控"是目前正在研究和开发的最有前景的治疗方法。其中"骶神经刺激"对STC和DD均有显著疗效、"结肠电刺激"可改善难治性STC的便秘症状、"直肠电刺激"可作为生物反馈治疗无效的替代疗法；
（2）中国传统的针灸及电针刺激，可增加胃肠蠕动，提高STC患者排粪频率；
（3）有研究报道，粪菌移植对STC患者有益，且有效率较常规治疗高30%。另有文献报道，振动胶囊（新型、非创伤性治疗手段）等可能对STC也有效。以上治疗的疗效及安全性仍需循证医学证据支持。
总体而言，罗马Ⅳ标准对FC的修订是建立在神经胃肠病学及临床循证研究的基础上，对脑-肠轴、肠道微生态、药物基因组学以及社会心理学研究进展，从多维视角进行了剖析。
与既往罗马版本相比，罗马Ⅳ标准删除了一些临床意义尚不明确或较模糊的定义，修正了一些国际一致性更好的参数，细化了部分评价标准的细节，为临床提供了实用性及可操作性更强的标准。但功能性胃肠疾病包括FC的诊治标准仍是一个需要不断完善的过程。
参考文献
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