中枢神经系统黑色素细胞肿瘤的临床诊治进展
本文原载于《中华神经外科杂志》年第5期
中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)黑色素细胞肿瘤发病率较低，分为原发性和转移性肿瘤。该病临床症状无特异性，肿瘤因黑色素含量的差别以及合并出血等，其影像学表现多样，容易误诊。肿瘤整体恶性程度较高，手术后易复发，放化疗不敏感，治疗效果较差，一直是神经外科领域棘手的问题[1,2]。本文从CNS黑色素细胞肿瘤的一般特点、临床表现、病理、影像学特征，尤其是治疗方面的最新进展进行综述，以期提高对该病的认识。
一、概述黑色素细胞起源于神经嵴，在胚胎发育过程中可迁移至皮肤、眼、口腔及生殖器黏膜、软脑(脊)膜，因此，上述部位为黑色素细胞肿瘤常见的发生部位[1,3]。原发于CNS的黑色素细胞肿瘤主要发生于脑和脊髓表面、脑沟、脑池、脉络丛、视交叉等部位，包括黑色素细胞瘤、恶性黑色素瘤及脑膜黑色素瘤病，黑色素细胞瘤恶性程度相对较低，而后两者为高度恶性肿瘤[1,4,5,6,7]。神经—皮肤黑变病(neurocutaneousmelanosis)是皮肤和脑膜的先天性异常黑色素沉着所致，主要表现为脑膜的弥漫黑色素细胞增生，伴有先天的巨大皮肤黑色素痣，脑膜病变多为良性，极少数可恶变，转化为脑膜黑色素瘤[5,6,8,9,10]。转移性黑色素瘤约占CNS黑色素瘤的90%以上，绝大多数由皮肤恶性黑色素瘤转移而来，好发于灰白质交界处，也可以发生于颅底、松果体区、鞍区、脊髓内等，以多发转移较为常见，是继肺癌、乳腺癌之后排在第3位容易发生颅内转移的恶性肿瘤[5,6,8,10]。
二、临床特点CNS黑色素细胞肿瘤在各个年龄段均可发病，主要好发于青中年人，男性多于女性，男女比例约为(1.3～2.0)∶1.0；其病程较短，一般为几个月[7]。临床症状无特异性，可以归结为如下几点：(1)局灶神经功能缺失：如肢体麻木、瘫痪、垂体功能低下、视野缺损、面瘫、听力减退、二便失禁、共济障碍等症状；(2)颅内压增高：如头痛、恶心、呕吐、视物模糊等，少数患者因肿瘤卒中可引起急性颅内压增高、甚至脑疝；(3)刺激症状：如癫痫发作、头痛、颈项强直等脑膜刺激症，椎管内肿瘤可引起感觉过敏等；(4)脑积水：肿瘤阻塞脑脊液循环通路或引起脑脊液吸收障碍，而引起脑积水[11,12,13,14]。
除非明确有体部恶性黑色素瘤病史或皮肤黑色素痣有恶变，诊断为转移性黑色素瘤，否则很难通过影像学及临床表现来区分肿瘤是原发或是转移[7,11,15]。按照Willis的标准，诊断原发性黑色素瘤须具备3个基本条件：(1)未发现皮肤或眼球黑色素瘤；(2)无皮肤或眼球恶性黑色素瘤手术史；(3)无颅外内脏转移性黑色素瘤病史[8,11]。此外，年龄50岁、单发病灶及脑膜累及也是原发性病变的重要特点[1]。因此，所有病例应行眼科、胸腹部CT检查，必要时行发射型计算机断层扫描(ECT)或行正电子发射计算机断层显像(PET-CT)检查等。
三、影像学表现CNS黑色素细胞肿瘤的影像学表现多样，CT多呈高密度或等密度的类圆形、结节状病变，肿瘤可有囊变坏死区，钙化不常见[7,11,15]。由于黑色素存在自由基和不成对电子，可生成金属离子螯合物，造成MRI顺磁性质子弛豫增强，明显缩短T1、T2弛豫时间，使肿瘤在MRI上呈现相对特征性的短T1和短T2信号，黑色素含量与T1及T2弛豫时间的缩短呈正比[1,7,11]。但由于肿瘤内部色素含量的不同以及瘤内出血的影响，MRI信号多变。Isiklar等[16]将其分为如下4种类型：(1)黑色素型：T1WI为高信号，T2WI为低信号，质子密度为等或高信号；(2)非黑色素型：TIWI为低或等信号，T2WI和质子密度像为高或等信号；(3)不确定或混合型：与前两者不同，可表现为两者混合信号；(4)血肿型：表现为不同时相的出血信号。第1种和第4种类型最常见，约占黑色素瘤的70%。由于黑色素瘤富血管性，并且由于胚胎时期神经嵴可以分化为血管系统，这种组织来源的一致性，使得肿瘤可以沿着蛛网膜下腔、血管间隙播散，并能引起血管黑染[17]。MRI增强扫描可见肿瘤明显强化，部分患者可见与肿瘤接触的硬膜强化，甚至容易和脑膜瘤相混淆[6]。
四、病理特点脑脊液细胞学检查发现，肿瘤细胞的阳性率很低，其诊断价值十分有限，尤其是疾病的早期阶段[17,18,19]。然而，若脑脊液中发现非典型的色素细胞，结合S-、HMB-45免疫组化染色对诊断更有帮助[6,19]。
肿瘤大体呈黑色、灰红色、暗红色或棕黄色，质地较软，部分有相对完整的包膜，呈团块状，界限相对清楚；有的呈结节状或息肉状，可与软脑膜广泛粘连，可伴有坏死及溃疡，临近的脑膜、皮质、血管、蛛网膜下腔及脑室壁可有黑染[11,12,13,14,17]。
苏木素－伊红染色结合免疫组化检测对肿瘤的确诊及鉴别诊断有重要意义。S-、HMB-45及Vimentin是诊断恶性黑色素瘤的重要肿瘤标志物[7,11,20]。S-几乎表达于所有的黑色素瘤细胞中，具有高度敏感性(95%)，由于起源于外胚层神经嵴的肿瘤均可表达S-，因而其特异性较差。HMB-45是一个新发现的抗黑色素瘤抗体，可与黑色素瘤特异性抗原和不完全黑色素瘤细胞反应，但不是所有黑色素瘤细胞的HMB-45表达都呈阳性，因此，其敏感性差、特异性高，尤其在诊断非或低色素性肿瘤非常有价值。Vimentin是间质肿瘤标志物，在恶性黑色素瘤中多呈阳性，在诊断肉瘤样黑色素瘤时应与其他肿瘤标志物结合起来分析。细胞增殖核抗原(Ki-67)阳性率对于鉴别恶性黑色素瘤与相对偏良性的黑色素细胞瘤有一定意义[11]。
五、治疗措施CNS黑色素细胞肿瘤的治疗措施包括手术、全脑(脊髓)放疗(whole-brain/spinalcordradiotherapy,WBRT)、立体定向放射外科(Stereotacticradiosurgery,SRS)、化疗、免疫治疗及靶向治疗等措施[2,15]。只要有可能，对于原发病灶或数目≤3个的转移病灶，手术全切除应作为首选的治疗措施[7,21,22,23,24]。手术的选择主要基于病灶的位置、大小、数目、患者合并全身性疾病的状态以及就诊时的主要症状[7,21,22,23,24]。若患者一般情况允许，对于单发病灶直径≥3cm，有明显的占位效应(或者瘤周水肿)，或脑脊液循环受阻塞，手术应作为首选的治疗措施；对于病灶为1～3个，患者可耐受手术，且预计术后预后尚可，手术也应作为首选[22,23,24,25,26,27,28]。即使多发病灶(≥3个)，如果有某个病灶引起严重的占位效应或神经功能缺失，也可考虑手术切除，残留病灶可采取SRS(如γ-刀)或WBRT的治疗方式[21,22,23,29]。几项回顾性研究表明，手术组的平均生存期明显优于保守治疗组，两者分别为6.5～8.7个月及1.3～2.1个月[7,22]。对于肿瘤直径3cm，或位于功能区、脑深部，且经立体定向活检证实，常选取SRS或WBRT做为主要的治疗措施[21,26,27,28]。由于大多数肿瘤有沿着蛛网膜下腔和血管神经间隙蔓延、侵袭的特点，很难做到真正意义的全切除，因此，术后须辅助其他治疗措施[21,26,27]。手术全切除预后要好于部分切除，手术＋SRS和(或)WBRT预后优于单纯手术或单纯WBRT[22,25,26]。对于合并脑积水的患者可行脑室－腹腔分流术，但肿瘤有潜在沿着分流系统转移的风险[6]。
SRS为局部照射，对肿瘤周围的脑组织损伤较小，并可克服转移性黑色素瘤细胞内在的放疗抵抗性，有着较高的肿瘤局部控制率(约80%以上)及较低的神经系统并发症[23,27,28,29]。目前尚无单纯手术与SRS治疗单发转移性黑色素瘤的随机对照研究，但一项单独应用γ-刀与手术﹢WBRT相比较的研究指出，两者对于患者整体生存期的影响差异无统计学意义(γ-刀组为10.3个月，手术﹢WBRT组为9.5个月，P＝0.8)，肿瘤局部控制率的差异也无统计学意义(P＝0.6)，但远隔部位无复发率，手术﹢WBRT组要优于γ-刀组(1年内无远隔部位复发率：γ-刀组为3%，手术﹢WBRT组为25.8%，P0.05)[24]。SRS的治疗效果受患者的一般状况、有无合并CNS外转移灶、病灶数目及病灶体积等因素的影响，治疗前功能状态越佳，无体部转移病灶，肿瘤负荷越低，治疗后其生存期越长[7,21,24,27]。多数学者认为，对于病灶位于功能区、脑深部、病灶较小(直径≤3cm，数目≤7个)以及活检或部分切除后的残留病灶，不合并明显的颅高压、脑积水、中线移位、血管源性脑水肿的病例，SRS可以做为一线的治疗措施，但其远期效果仍存在争议[7,23,27,28,29]。
WBRT一直是CNS转移性肿瘤的重要且有效的治疗措施，但对于CNS黑色素细胞肿瘤的治疗效果仍有争议[7,24]。有研究表明，与乳腺癌和肺癌细胞株相比，黑色素瘤细胞对放疗更具抵抗性，放疗对患者的整体生存期没有显著影响[7,21,24]。一项纳入例的CNS转移性黑色素瘤的研究指出：单纯手术组与手术＋放疗组的整体生存期分别为8.7个月和8.9个月，差异无统计学意义[24]。但作为重要的辅助治疗措施，WBRT＋手术对减少肿瘤局部复发及减轻神经功能缺损优于单纯手术[7,24]。若年龄≤65岁，放疗前Karnofsky功能状态评分(KPS)≥70分，无系统性疾病及CNS外转移病灶，放疗效果较好[7,21]。此外，对于多发转移性黑色素瘤患者，若不适合手术或SRS治疗，WBRT(单独或者联合化疗)可以做为姑息治疗的一个选择[7,22]。对于原发性肿瘤，无论是否全切除，仍需辅助放疗；若无明显的远隔硬膜或蛛网膜受侵、肿瘤播散，可采取局部放疗，如三维适形放疗，否则需行WBRT治疗[1,5]。
化疗对CNS黑色素细胞肿瘤的治疗作用较为有限，主要是由于血脑屏障的阻碍及胶质细胞对化疗导致细胞凋亡的保护作用[7,21,22,27]。但也有学者指出，当肿瘤侵袭脑组织1～2mm，血脑屏障会被破坏，可增加化疗药物的通透性[7,22]。年以前，氮烯咪胺是黑色素瘤标准的化疗用药，对于体部黑色素瘤，单用此药的患者整体反应率为6%～15%，但由于其难以通过血脑屏障，其对CNS黑色素细胞肿瘤的反应率很低[24]。近些年来，其他化疗药物已经完成了Ⅱ期和Ⅲ期的临床试验，并取得了一定的效果，其中替莫唑胺和福莫司汀因有较好的血脑屏障通透性，应用较广泛[7,21,24]。一项多中心Ⅱ期临床研究指出，福莫司汀对颅内转移性黑色素瘤的部分反应率为12%[21]。替莫唑胺对新发的、无化疗史的患者效果较好，总体反应率为4%～7%，在选择性病例中可使生存期延长约1.3个月，并且在减轻肿瘤局部复发方面更有优势[24,30]。但整体上，化疗并没有明显延长患者的生存期[7,21,22,24,30]。
免疫治疗中IL-2、IFN-2b和Ipilimumab较为常用，但是有限的研究提示IL-2、IFN-2b的作用较为有限，并不能改善颅内转移性黑色素瘤的预后，尚不能广泛应用[24]。Ipilimumab是一种单克隆抗体，能有效阻滞细胞毒性T细胞抗原－4的分子，从而帮助人体识别、瞄准并攻击黑色素瘤细胞，目前已经进行Ⅲ期临床试验，并在选择性病例中延长了患者的生存期[7,24,31]。BRAF是一种蛋白激酶，在细胞分化及增殖中起作用，黑色素瘤患者中约70%存在变异，变异的BRAF基因使肿瘤细胞免于凋亡，因此，针对BRAF基因的靶向治疗将成为研究的热点[24,29]。黑色素细胞特异的基因靶向治疗BRAF抑制剂(dabrafenib、vemurafenib)对于存在BRAFVE突变的患者有明显效果，并且与WBRT及SRS有一定的协同作用，可增强肿瘤局部的治疗效果；但BRAF抑制剂的应用可能增加瘤内出血及发生癫痫的风险。目前，免疫及基因治疗等治疗措施仍缺乏大宗病例的研究，具体效果需要进一步评估[7,24,29,31]。
参考文献略
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