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第
8
期
增加遗传性妇科恶性肿瘤风险的综合征介绍
每周新知
一生之中，每个人在某个时刻都有罹患肿瘤的风险，而大多数最重要的风险因素都是我们无法控制的，可改变的风险因素包括吸烟、饮酒、不健康饮食、肥胖、缺乏锻炼、传染性病原体、紫外线辐射、电离辐射、职业暴露、环境污染、治疗用药、食品污染等，不可改变的因素包括年龄、种族/民族、性别、长期以来的身体状况、染色体异常、遗传（Mackayetal.,）。
据估计，5%~10%的肿瘤是由于显性表达的基因突变或缺失直接引起的。然而，更多肿瘤（可能为30%~40%）是因为一般风险度的肿瘤易感基因变异同时伴有致癌物质的接触导致的。遗传性肿瘤综合征的特征包括多个受影响的家庭成员、早期发病年龄和多发和/或双侧原发性癌症的存在（GarberJEetal.,；KarlanBYetal.,；WoosterRetal.,；LynchHTetal.,）。
患有遗传性肿瘤的患者在幼年时期许多器官都有癌变的高风险；有遗传性肿瘤综合征的人出现多个原发性肿瘤的可能性更高；多数显性的遗传性肿瘤综合征是由于抑癌的生殖系突变引起。如，与遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）相关的BRCA1易感基因突变的女性患乳腺癌的风险为65~85%，到70岁时，卵巢癌，输卵管癌或腹膜癌的风险为39~46%（FordDetal.,；AntoniouAetal.,；KingMCetal.,）。同样，BRCA2突变的女性在70岁时患乳腺癌和卵巢癌/输卵管癌/腹膜癌的风险分别约为45~85％和10~27%。
在上一期我们介绍了BRCA1/2基因检测，包含7个知识点：BRCA1/2介绍、携带BRCA1/2突变的终身患癌风险、遗传性乳腺卵巢综合征（HBOC）、哪些人群需要注意做BRCA1/2基因检测、BRCA1/2突变亚型分类、BRCA1/2基因检测的意义、BRCA1/2基因检测流程，其中BRCA1/2致病突变和/或疑似致病突变会导致乳腺癌/卵巢癌/输卵管癌/腹膜癌等癌症的风险增加，那么这一期我们主要介绍与妇科癌症相关的常见遗传性癌症综合征和引起这些遗传性癌症综合征的相关基因。
相比男性，女性特有的肿瘤有：乳腺癌（BreastCancer）、卵巢癌（OvarianCancer）、原发性腹膜癌（PrimaryPeritonealCancer）、输卵管癌（FallopianTubeCancer）、子宫内膜癌（EndometrialCancer）、宫颈癌（CervicalCancer）、阴道癌（CaginalCancer）、外阴癌（VulvarCancer）。增加遗传性妇科恶性肿瘤风险的常见综合征包括（但不局限于）：遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（HBOCS）、林奇综合征（Lynchsyndrome）、李-佛美尼综合症（Li-Fraumenisyndrome）、错构瘤综合征（Cowden’ssyndrome）、Peutz-Jeghers综合征（RandallLM,PothuriB,）。
从突出个体化医学的目的来说，遗传性肿瘤综合征为一些妇科肿瘤的预防和治疗提高了重要的机会。BRCA1、BRCA2的突变及一些DNA错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6及PMS2等是遗传性乳腺癌及卵巢癌(HBOC)及和Lynch综合征的主要致病因素。虽然这些病例只占卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、子宫内膜癌患者的大约10~18%，但如果突变携带者能及时确定，这些遗传性肿瘤也能够得以预防。由于疾病的患病率低、检测成本及检测相关的伦理问题，进行人口水平的筛选目前仍不切实际的，所以这些突变的诊断是有限制的。
表1与妇科癌症相关的常见遗传性癌症综合征
1.遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征
（HBOCS）
在此不做阐述，请详见上一期内容。
2.林奇综合征
（Lynchsyndrome）
Lynch综合征又称为遗传性非息肉病结直肠癌，是外显率很高的常染色体显性遗传的癌症综合征，由DNA错配修复系统的缺陷导致。
人群中发生率为1/到1/。临床上可检测EPCAM、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2基因，MSH3和PMS1基因检测用于研究，如果存在MLH1、MSH2、MSH6、PMS2基因的缺失或突变，则该个体被认为患有Lynch综合征。
90%的Lynch综合征家系成员存在MLH1和MSH2基因突变或缺失，7%有MSH6基因突变，不到5%有PMS2基因突变。
图1MMR基因突变导致女性终身患与林奇相关癌症的风险
Lynch综合征的患者结肠和直肠部位长腺瘤性息肉的风险较高，一生患结直肠癌的风险约为70~80%，携带MLH1和MSH2突变的患者患结直肠癌的风险最高，平均发病年龄为44岁。
Lynch综合征的女性患子宫内膜癌和卵巢癌的风险增加，患子宫内膜癌的风险为30%~60%，平均发病年龄是46~62岁；患卵巢癌的风险为9%~12%，平均确诊年龄为42岁；Lynch综合征的家系中可见各种类型的卵巢癌。Lynch综合征的女性直肠癌的终身风险52~82%，大约3~5%的子宫癌和8~24%的卵巢癌归咎于遗传因素。
其他和Lynch综合征有关的肿瘤包括胃癌，盆腔肾和输尿管癌，肝胆管癌，小肠癌，以及某些种类的乳腺癌，脑瘤和皮肤皮脂腺肿瘤。一些Lynch综合征家族患乳腺癌、喉癌和血液肿瘤的风险增加，但目前还不清楚这些是否是该综合征的特征。
3.李-佛美尼综合症
（Li-Fraumenisyndrome）
Li-Fraumeni综合征是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，导致多种肿瘤风险增加，包括骨肉瘤，乳腺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌肿，白血病，淋巴瘤和脑癌。发病率可高达1/。其外显率更高，Li-Fraumeni综合征患者患相关癌症的风险在30岁前约为50%，到60岁前癌症风险达90%。
性别影响癌症的分享，该综合征的女性患癌症的风险至少是90%，而男性的患癌风险少于70%。
在Li-Fraumeni综合征和类似Li-Fraumeni综合征的家系中多发原癌的风险也有所增加，据估计，Li-Fraumeni综合征的癌症患者有57%的可能罹患第二种癌症，以及38%的可能罹患第三种癌症。
Li-Fraumeni综合征相关的最常见的恶性肿瘤包括骨与软组织肉瘤、乳腺癌、脑瘤、肾上腺皮质癌；非核心癌症包括结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、性腺生殖细胞肿瘤、白血病、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、非黑素瘤皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、甲状腺癌等。和Li-Fraumeni综合征相关的恶性肿瘤的患者，尤其多个家族成员出现这些癌肿的情况（因为该病高外显性），应该接受癌症遗传专家的咨询和评估。
Li-Fraumeni综合征是由于肿瘤抑癌基因TP53突变所致，超过70%的临床诊断Li-Fraumeni综合征的个体发现TP53的突变。TP53突变或缺失都可被确诊为Li-Fraumeni综合征。个人及家族史符合Li-Fraumeni综合征和类似Li-Fraumeni综合征标准的任意个体可以做TP53基因检测：
Li-Fraumeni综合征的诊断标准：（1）先证者＜45岁患有肉瘤，及（2）一级亲属＜45岁有任何癌症，及（3）一级或二级亲属＜45岁有任何癌症或任意年龄有肉瘤。
类似Li-Fraumeni综合征的诊断标准：（1）先证者有任意儿童癌症或肉瘤，脑肿瘤，或＜45岁患肾上腺皮质肿瘤（2）一级或者二级亲属在任何年龄患典型Li-Fraumeni综合征癌症（3）一级或者二级亲属＜60岁患任何癌症。
4.PTEN错构瘤综合征
（Cowden’ssyndrome）
Cowden综合征是一种常染色显性遗传疾病，是由于磷酸化酶和张力蛋白（PTEN）基因（参与细胞周期控制）突变所致。相对罕见，荷兰的发生率为1/,到1/,。
Cowden是一种错构性综合症，特点是包含甲状腺、乳腺和内膜的良性及恶性肿瘤。受累者多有巨颅。在30岁前基本都会出现具有病理诊断意义的皮肤病变，包括面部和粘膜的乳头状丘疹。
Cowden综合征女性个体终生有25~50%的乳腺癌患病风险和6%~10%的子宫内膜癌患病风险。男性和女性甲状腺癌的风险约为10%。
表2PTEN基因突变的患癌风险
5.Peutz-Jeghers综合征
Peutz-Jeghers综合征（黑斑息肉症）是一种常染色体显性遗传疾病，由丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）基因突变所致。特点包括如下三条标准：（1）胃肠道两种或更多种的错构性息肉；（2）口唇、鼻、眼、生殖道或手指皮肤粘膜的色素沉着；（3）Peutz-Jeghers综合征的家族史。
Peutz-Jeghers综合征一生中有约85%的风险罹患肿瘤。该综合征增加乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌（尤其是腺癌）、子宫癌、胰腺癌、肺癌、胃癌，结肠癌以及卵巢性索间质细胞肿瘤的风险。
Peutz-Jeghers综合征关联癌症最常发生在胃肠道（结肠、直肠、小肠、胃、食管和胰腺），胃肠道恶性肿瘤的危险性为57%左右，大肠癌的风险约为39%。女性个体40岁前患乳腺癌的风险为8%，60岁前患乳腺癌的风险为31%，终身风险高达50%，而卵巢癌、子宫癌和宫颈癌的风险也增加。男性个体患睾丸良性肿瘤的风险有所增加，同时还可能增加罹患乳腺癌和前列腺癌的风险。
总结：当病人或其家庭成员有发生遗传性妇科恶性肿瘤的风险时，则有理由对她们进行遗传咨询及指导，并进行检测。因此，妇科肿瘤患者被独特定位，对种系突变进行诊断，检测结果除了可以告知患者其预后及治疗方法外，还可以使患者的血亲或“有癌症基因的人”得以预防。
每周讨论
上期讨论解答
讨论：BRCA1/2致病突变和/或疑似致病突变会引起遗传性乳腺卵巢综合征，那么与妇科癌症相关的常见遗传性癌症综合征有哪些呢？这些遗传性癌症中和征和相关基因的关系又如何呢？
解答：请详见本期的“每周新知”内容。
本期Topic
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