43岁男演员离世,结肠癌离我们有多远罕
漫威系列电影《黑豹》男演员ChadwickBoseman罹患结肠癌去世，终年43岁。世间再无黑豹。
据悉，博斯曼在年确诊为第三期的结肠癌，过去四年里，他一直在与病魔作斗争，后来发展到了肠癌的第四期。
在向博斯曼表达惋惜和哀悼的同时，也希望大家能够重视他所患的癌症——以结直肠癌为代表的肠癌。
在肠癌的早期，往往会有腹部疼痛、大便带血、排便异常、慢性贫血、腹部包块等症状。
随着患上结直肠癌的人数不断增长，人们都很好奇，为什么现在的人这么容易患上结直肠癌？对于这个疑问，直至目前在医学界亦是没有明确的答案，因为目前都没人能发现导致结直肠癌的明确病因是什么。虽然不能明确结直肠癌的病因是什么，但是已经发现了跟结直肠癌相关的因素。
1.遗传因素
当我们身边出现大病人群的时候，我们都会质疑这个疾病是否会遗传。很多癌症并没有明确的遗传倾向，但是结直肠癌完全不一样，因为大部分的结直肠癌具有明显的遗传倾向。也就是说，如果自己的亲属当中曾有人罹患肠癌，这些人群就应该更加警惕患上结直肠癌的可能性，特别要注意出现一些肠癌症状的时候，医院进行确诊。
2.疾病因素
癌症的出现并不是一朝一夕的事情，反而是在多种因素共同长期作用下出现的。溃疡性结肠炎、肠血吸虫病、克罗恩病等慢性肠炎的经久不愈，是导致病病人患上结直肠癌的一个重要影响因素。
3.饮食因素
长期不正当的饮食很容易导致癌变。长期高脂低纤的饮食习惯，容易导致结直肠癌的发生。经常食用霉变或者是腌制的食物，也是导致结直肠癌的重要因素之一。
4.环境因素
环境恶化导致各种癌症高发，一直被人诟病，环境因素也是导致结直肠癌发生的一个因素。如环境污染、吸烟、辐射等都有可能引起结直肠癌的发生。
肠癌是中国最高发的癌症类型之一，面对疾病逐渐趋于年轻化，发病形势越来越严峻，我们应该做些且能做到的是什么呢？一是要提前预防，降低发病风险；二是要定期筛查，早期发现疾病，抓住最佳诊疗时机。
1关于遗传性结直肠癌目前已明确能够导致结直肠癌遗传易感性的遗传性综合征包括林奇综合征*（LS）、家族性腺瘤息肉病（FAP）、MUTYH突变相关息肉病（MAP）、PTEN-错构瘤综合征以及其他较不常见的综合征。
临床分类：
根据胃肠道内是否出现多发息肉，遗传性结直肠癌可初略分为两大主要类型：
（1）遗传性息肉病性结直肠癌综合征：以结直肠广泛分布腺瘤为主要特征，临床常见家族性腺瘤性息肉病患者其腺瘤数量超过枚;
（2）遗传性非典型息肉病性结直肠癌综合征：结直肠内存在少量或没有明显息肉性病变，其临床特征表现为早发结直肠癌伴随多种肠内外肿瘤病变。
了解家族中所患癌症的潜在遗传学基础对确诊遗传性癌症综合征十分必要，当家族中怀疑遗传性癌症综合征存在时，建议患者及相关亲属进行遗传学鉴定或遗传咨询，尽早发现疾病。
在进行遗传性结直肠癌综合评估前，首先要了解癌症家族史和家系情况。详细统计家族患病个体患病情况，包括：双亲；儿女；同胞兄弟姐妹/同父（母）异母（父）兄弟姐妹；姑/姨和叔伯/舅；（外）祖父母；（外）曾祖父母；堂/表兄弟姐妹；侄子/女和外甥（女）。需要患病亲属提供的最基本数据包括：当前年龄和癌症确诊年龄（推荐医学记录文件）；死亡年龄及死因；癌症类型（记录多/原发性）;人种及国籍；血亲；疑似结直肠癌综合征和其他特定综合征的特征；其他具有遗传性的情况和出生缺陷。
2BRR综合征Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征（BRR）是一种常染色体显性遗传病，其特征是有肠道性息肉病大头畸形、脂肪过多症、血管瘤过多症和有斑点的阴茎。约60%的BRR家族和分散的病例都联合携带着PTEN的胚系突变。
临床特征
年Riley和Smith首先描述了合并巨头畸形、视神经乳头水肿和血管瘤的病例，年Bannayan又报道了合并巨头畸形、多发性脂肪瘤和血管瘤的患者，年，Ruvalcaba报道二例男性患者合并巨头畸形、肠道错构瘤性息肉、阴茎色素沉着和精神发育迟缓。由于这些病例的临床特征十分相似，年在Cohen的建议下，上述三者被合并称为Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征。
相关基因
PTEN基因:
PTEN是迄今发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因，在体内几乎所有的组织中都有所表达，其编码蛋白属于双重特异性磷酸酶，通过去磷酸化作用，PTEN能够调节体内蛋白和脂质功能、调节细胞的分裂，避免不受控的细胞生长和分裂，此外PTEN还能调节细胞的迁移、黏附以及血管的生成，所有的这些功能决定了PTEN能够阻止导致肿瘤产生的不受控细胞的增殖。
PTEN胚系突变与人类遗传性癌症综合征以及相关疾病具有密切的关系。在BRR中，60%患者发生PTEN突变，其突变形式包括10q23缺失、易位等。
对于筛查意义：统计数据显示，患者高发结直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、肾细胞癌等。
PTEN错构瘤综合征的患者患癌的概率较高，因此我们需要做好影响自身健康的筛查工作，提前做好预防工作。
1.儿童（＜18岁）：每年甲状腺超声诊断、皮肤检查（体检）
2.成年人：每年甲状腺超声检查和皮肤病学评估
3.妇女（确诊年龄＜30岁）：每月的乳房自我检查、每年乳房x光检查(至少一次;MRI也可以包含)和经阴道超声或子宫内膜活检
4.男人和女人：35岁开始结肠镜检查，频率取决于息肉的等级;40岁开始每2年一次肾成像(CT或MRI优先)。
5.肿瘤家族史的人：家族中存在年纪较轻患癌的亲属时，需要考虑在其患病年龄5-10岁之前开始筛查。
RAS基因：
RAS突变主要发生在KRAS第2号外显子的12、13密码子，在结直肠癌患者中KRAS第2号外显子的突变率在40%左右，SepulvedaAR等综合众多研究发现其他的RAS突变（包括KRAS3、4号外显子及NRAS的2、3、4外显子）的突变率约为16.7%~23.4%。
KRAS属于RAS基因家族（HRAS，NRAS，KRAS）中的一员，编码GTP/CDP结合蛋白，其作为EGFR下游信号通路的重要效应分子，主要激活RAF-MAPK通路进行后续信号转导，参与细胞的生长调控，在抗细胞调亡，介导肿瘤侵袭和转移，乃至肿瘤引起的新血管生成中起作用。
结直肠癌中约32%~40%的患者存在KRAS基因突变，存在KRAS突变的患者中约85%~90%的突变集中在第2号外显子的12、13密码子上，其余突变中约5%发生在61密码子上，5%发生在外显子上。结肠直肠癌中KRAS基因的突变状态对靶向治疗的选择有着决定性的作用。
BRAF基因
RAF是RAS的下游基因，RAF激活对多种肿瘤的发生、发展产生重要影响，RAF突变以BRAF常见，BRAF是RAS-RAF-MAPK信号通路的重要基因，BRAF突变常见于VE位点，其在结肠癌的突变率为2.5%~20%。
BRAF突变右半结肠更多见
BRAF突变的癌症患者中右半结肠癌占95%，在BRAF野生型的癌症患者中右半结肠癌患者占48%。研究发现在右半结肠癌BRAF突变率为18.4%~22.4%，左半结肠癌、直肠癌的突变率分别为1.3%、7.8%。BRAF突变与右半结肠癌相关，并且BRAF基因突变和位置有显著的线性相关关系，随着肿瘤位置由升结肠移至直肠，BRAF的突变率由40%降至不到2.3%。
预测预后
无论是早期还是晚期转移CRC，BRAF突变状态都是较强的生存预测因素，与KRAS基因突变相比，BRAF基因突变常见于尚未发生远处转移的结肠癌，以Ⅱ、Ⅲ期CRC患者多见，BRAF突变型CRC的恶性程度高、淋巴结转移率和局部晚期发生率高。与无突变的结直肠癌相比，BRAF突变型CRC患者的年龄偏大，女性居多，微卫星不稳定可能性大、组织级别高，淋巴结转移率和局部晚期发生率高。
术后辅助治疗后，BRAF突变型CRC的无病生存期更短，复发后的总生存期更差。PETACC-3研究检测了例Ⅱ~Ⅲ期结肠癌患者的BRAF和KRAS突变，结果显示，BRAF突变型患者的总生存劣于野生型患者。当根据微卫星不稳定分层后，这种差异更加明显。
评估Lynch综合症
Lynch综合症的机制通常是胚系MMR的缺失，SepulvedaAR等报道BRAFV突变在胚系MMR缺失的患者中很少发生，但在具有表现得MMR缺失患者中被报道有高达3/4的患者具有BRAFVE突变。因此BRAF突变可作为区分胚系与表现dMMR的手段，特别是MLH1缺失的情况下，进一步评估Lynch综合症。
诊断
目前为止，全球关于Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征的报道虽然已超过50例，但至今尚未建立明确的疾病诊断标准。一些学者认为，当患者同时具有巨头畸形和生长发育和精神发育迟缓时即应考虑为BRR，男性患者应检查阴茎以帮助鉴别诊断。
发病机理
年通过对二个Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征家族的基因分析首先发现该病的生物学基础也为位于10q23的PTEN基因的种系突变。他在随后对43个Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征先证者的研究中进一步证实，约60%的患者存在PTEN基因的种系突变。
65%的Cowden综合征患者突变位于PTEN基因最初的5个外显子及启动子区域，而60%的Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征患者的突变位于PTEN第6至第9号外显子区域。
靶向治疗
多学科团队认为明确基因诊断后，针对BRR的致病通路靶向用药，如使用mTOR抑制剂雷帕霉素等药物，可能对于患儿治疗具有重要意义。国际上有许多新的临床研究正在开展，研究药物包括雷帕霉素（sirolimus），AKT抑制剂ARQ等。年Nature发表PIK3CA抑制剂药物，可以有效治疗PIK3CA相关过度生长疾病谱（PROS）的病人，缩小病灶，并且为手术治疗创造条件与时机。
目前尚不清楚没有PTEN基因突变的20%的Cowden综合征患者和40%的Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征患者的发病机理，但年Zhou等人对95个无PTEN基因突变的患者的研究发现，部分患者存在PTEN基因启动子的种系突变。
随着临床证据的不断累积，基因在肠癌治疗中扮演的角色日渐明晰——其不仅是疗效预测因子，更是肠癌的预后因子。正因为如此，基因检测临床指导治疗的重要性凸显，更好的指导临床实践以最大化患者获益。
整理编辑：陈宣杰
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