开卷有ldquo益rdquo拓享
尽管基于NICHE研究，会对微卫星高度不稳定（MSI-H）的肠癌进行新辅助免疫治疗的探索，但目前国内外指南对这类患者仍主要推荐PD-1抑制剂用于一、二线治疗。此文介绍一例拒绝手术治疗的直肠腺癌（cT3aN0M0，ⅡA期）患者，经过5个周期XELOX方案化疗和5个周期特瑞普利单抗免疫治疗后，达到临床完全缓解。
张杰主治医师，助教重庆医院肿瘤科主治医师，助教中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会会员中国抗癌协会肉瘤专业委员会会员中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会会员中国抗癌协会重庆市抗癌协会会员
基本情况
性别：女
年龄：43岁
职业：办公室职员
入院日期：年5月13日
主诉：便血，诊断直肠腺癌7+月，肛门坠胀2月
现病史
7+月前，患者无明显诱因出现便血，呈鲜血，初量少，未予重视，后便血量增加，自诉约60mL，呈鲜红色，伴头昏，无腹痛、腹泻，无里急后重等，医院就诊，查肠镜：距肛门4～10cm可见一大小约6cm×4cm巨大盘状隆起新生物，表面呈菜花状，可见糜烂及渗血。病理活检提示腺癌。诊断为“直肠腺癌”，完善相关检查未见远处转移，予以止血等对症治疗后出血好转，建议进一步手术治疗。患者拒绝手术治疗，并要求出院，出院后长期口服“中药”（具体不详）治疗，未行手术、放化疗等治疗，未再复查。2个月前患者出现肛门坠胀，排便后为甚，未进一步治疗。患者自觉肛门坠胀感进行性加重，现偶有便血，量少，无明显腹痛、腹泻，为求进一步治疗入院。
既往史
患者平素健康状况良好。否认高血压、糖尿病、冠心病、传染病史，否认食物、药物过敏史，否认手术外伤、输血史，预防接种史按规定。
家族史
父亲已故，去世原因不详，母亲体健，否认家族传染病史。否认精神病、肿瘤、糖尿病、血友病家族遗传病史。
体格检查
入院查体：KPS评分90分，神清，心肺未见明显异常，腹平，未见胃肠型及蠕动波，腹软，无肌紧张，无压痛、反跳痛，全腹未扪及包块，肝、脾脏肋下未触及，肝区无叩击痛，双肾区无叩击痛，腹部移动性浊音试验阴性。肛门见皮赘，进指后于左侧后壁扪及菜花样组织，距肛门较近，约4cm，向上界限不清，退指后指套染血。
入院后实验室检查
血常规、肝功、肾功、电解质、凝血象未见明显异常。
肿瘤标志物：糖类抗原19-93.7U/mL，糖类抗原72-.0U/mL↑，癌胚抗原3.4ng/mL，甲胎蛋白5.2ng/mL。
辅助检查
入院时复查肠镜并再次取活检病理复核，结果如下：
肠道清洁度欠佳，有较多粪液粪渣，整个结直肠黏膜呈“豹纹”样改变，距肛缘约3~5cm见溃疡性新生物，占管腔超过1/2，边缘隆起，中央粗糙、糜烂、出血，活检8块。诊断：直肠腺癌、大肠黑变病。（图1）
图1.年5月14日电子结肠镜检查报告
胸腹CT：
直肠中下段肠壁不均匀增厚，外膜面稍毛糙，考虑肿瘤性病变可能。肝左叶多发小囊肿。子宫强化欠均匀，后壁可疑小结节，请结合MRI检查。右肺下叶前基底段浅淡小结节影，考虑为炎性肉芽肿可能性大。
直肠MRI：
直肠中下段肠壁增厚，考虑肿瘤性病变，直肠癌可能，MR分期为T3aN0，CRM（-），EMVI（-）。盆腔少许积液。子宫肌层信号不均匀，增强后强化不均。宫颈内多发小囊肿。（图2）
图2.年5月17日直肠MRI结果
手术／活检病理：
免疫组化：MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS（-），Ki%，Braf（-），PD-1肿瘤内5%（+），PD-L1（-），EGFR（+）。
基因检测结果：
未检测到KRAS、NRAS、BRAF基因突变。MSI检测到微卫星高频不稳定（MSI-H）。（图3）
图3.微卫星不稳定性（MSI）分析报告单
直肠腺癌（cT3aN0M0，ⅡA期）
入院后治疗经过
系统治疗：
年5月18日行XELOX方案（奥沙利铂mgd1+卡培他滨mgbidd1~14）化疗3周期。第1周期化疗后，症状稍缓解。
手术治疗：患者拒绝手术
（年7月13日）复查下腹部及盆腔MRI：直肠癌化疗后：直肠中下段肠壁稍显增厚,符合直肠癌表现，mrTRG分级约为3级。子宫肌层信号不均匀，增强后强化不均，较请结合临床。
宫颈内多发小囊肿。盆腔少许积液。骨盆诸骨信号明显不均。该患者mrTRG分为3级，疗效欠佳。（图4）
图4.年07月13日经过3个周期化疗的MRI结果
血常规、肝功、肾功、电解质、凝血象未见明显异常。
癌谱：糖类抗原19-97.5U/mL，糖类抗原72-.0U/mL↑，癌胚抗原2.1ng/mL，甲胎蛋白5.4ng/mL。
查体：肛门见皮赘，进指后于左侧后壁扪及菜花样组织，距肛门较近，约4cm，向上界限不清，退指后指套无染血。
免疫治疗：
因无法保肛，患者仍拒绝手术，拒绝放疗，经沟通后，行免疫治疗。
年7月30日肿瘤标志物：糖类抗原19-96.0U/mL，糖类抗原72-.9U/mL↑，癌胚抗原2.7ng/mL，甲胎蛋白4.4ng/mL。
年8月1日行第1次特瑞普利单抗免疫治疗（mg，Q3W），未行化疗。
年08月21日
患者偶感肛门轻微坠胀，已无便血等不适，为行进一步治疗入院。
消化道肿瘤标志物：糖类抗原19-97.2U/mL，糖类抗原72-.6U/mL↑，癌胚抗原1.9ng/mL，甲胎蛋白4.3ng/mL。
查体：肛门见皮赘，进指后于左侧后壁扪及菜花样组织，距肛门较近，约4cm，向上界限不清，退指后指套无染血。
年08月22日行第2次特瑞普利单抗mg免疫治疗，同时于年08月23日开始行第4周期XELOX方案（奥沙利铂mgd1+卡培他滨mgbidd1～14）化疗。
年09月11日
肿瘤标志物：糖类抗原19-99.6U/mL，糖类抗原72-.2U/mL↑，癌胚抗原1.8ng/mL，甲胎蛋白6.1ng/mL。
查体：肛门见皮赘，进指后于左侧后壁扪及菜花样组织，距肛门较近，约4cm，向上界限不清，退指后指套无染血。
于年09月12日行第3次特瑞普利单抗mg免疫治疗，同时于年09月13日开始行第五周期XELOX方案（奥沙利铂mgd1+卡培他滨mgbidd1~14）化疗。
年10月08日
肿瘤标志物：糖类抗原19-98.7U/mL，糖类抗原72-.8U/mL↑，癌胚抗原2.0ng/mL，甲胎蛋白5.4ng/mL。
于年10月09日行第4次特瑞普利单抗mg免疫治疗。此时拒绝化疗。
查体：肛门见皮赘，进指后于左侧后壁扪及菜花样组织，距肛门较近，约4cm，向上界限不清，退指后指套无染血
于年10月30日行第5次特瑞普利单抗mg免疫治疗。
年11月04日
复查腹部及盆腔MRI，结果回示：直肠癌化疗后：直肠中下段肠壁稍显增厚，与年07月13日比较病变减轻，随访。肝S4小囊肿。子宫肌层信号不均匀，增强后强化不均，请结合临床。宫颈内多发小囊肿。盆腔少许积液。骨盆诸骨信号明显不均。（图5）
查体：肛门见皮赘，进指后肠壁较光滑，未扪及肿物，退指后指套无染血。
此时行MDT讨论，拟定下一步治疗，但查阅影像未见肿瘤，查体未扪及肿块，建议患者复查肠镜。
复查肠镜：未见肿瘤。肠道清洁度尚可，病人取侧卧位，循环进镜达回肠末端约5cm，未见异常。见回盲瓣及阑尾口正常：反复进退镜观察，距肛门10cm直肠见多个直径约0.2cm~0.3cm扁平息肉，表面光滑。距肛门5cm见环形皱襞，于十点钟方向见黏膜发白，皱襞集中。肛门口见数枚红色痔核。（图6）
图5.年11月4日经过5次特瑞普利单抗和5个周期化疗的MRI结果
图6.年11月8日经过5次特瑞普利单抗和5个周期化疗的
结直肠镜结果
疗效评估
行院内MDT讨论，查阅影像学未见肿瘤，查体：进指后未扪及肿块。复查肠镜：未见肿瘤。患者体征：感觉良好无异样。临床评估：完全缓解（CR）
小结
患者治疗历程如下：图7。
图7.患者治疗历程图
张涛主任医师，医学博士，硕士生导师重庆医院肿瘤科副主任；放射医学教研室副主任，医学影像技术教研室副主任。国家卫健委肿瘤多学科诊疗（MDT）试点工作专家委员会成员国家卫健委职业资格考试题库（LA、伽玛刀上岗证）命题专家中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会委员中华医学会放射肿瘤学分会胃肠学组委员中国医师协会放射肿瘤学医师分会委员中国医师协会结直肠肿瘤医师分会MDT专委会委员中国医师协会结直肠肿瘤医师分会放疗专委会委员中国医师协会结直肠肿瘤医师分会内科专委会委员中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会委员中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会精准肿瘤营养学组副组长中国抗癌协会大肠癌专委会放疗学组委员重庆医学会放射肿瘤学分会副主任委员重庆医师协会放射肿瘤治疗医师分会副会长重庆抗癌协会放射肿瘤专委会副主任委员重庆抗癌协会肿瘤化疗专委会副主任委员
专家点评
从病史可以看出该患者的治疗过程相对比较简单规范。根据CSCO指南，低位直肠腺癌（cT3aN0M0，ⅡA期）在评估局部T分期较早、无淋巴结和远处转移的情况下，首先应该行同步放化疗+经腹切除+辅助化疗（1A类证据）或短程放疗+经腹切除+辅助化疗（1B类证据）。因患者拒绝手术治疗，基因检测为MSI-H直肠癌，dMMR/MSI-H的Ⅱ期患者可能预后较好，且不会从单药5-FU的辅助化疗中获益，患者依从性差，拒绝手术、放疗等治疗，尝试使用了3个周期XELOX的联合新辅助化疗评估初步疗效，复查影像学mrTRG分为3级，疗效欠佳。
该患者病灶距离肛门近，且患者对生活质量要求非常高，除拒绝手术外，仍强烈拒绝放疗。根据CSCO指南，推荐全身系统治疗，不适合强烈治疗（RAS和BRAF均野生型），MSI-H结直肠癌推荐接受免疫检查点抑制剂（PD-1单抗）治疗（Ⅱ级推荐2A类证据）。基于VOLTAGE研究：局部进展期直肠癌新辅助放化疗后序贯纳武利尤单抗免疫治疗，队列2最多纳入5例MSI-H的患者，术前的放化疗后，接受5个周期的纳武利尤单抗，病理完全缓解（pCR）率达%；NICHE研究：纳武利尤单抗+Ipilimumab在早期结直肠癌新辅助双免疫治疗后，7例dMMR患者均达到pCR。均提示：免疫治疗肿瘤快速明显退缩，对于那些局部侵犯严重的巨块型不可切除肿瘤，将会发挥其他手段无法比拟的治疗价值，直肠癌术前放化疗以后临床完全缓解（cCR）患者“观察等待”的非手术治疗策略，将来也许会因免疫治疗而再次上演。考虑患者MSI-H，我们向患者推荐了免疫治疗。
当前PD-1单抗有众多品牌，尽管都是针对PD-1的单克隆抗体，分子结构并不完全一致，国内外指南推荐的用于MSI-H肠癌治疗的仅有纳武利尤单抗和帕博利珠单抗两个标杆药物，但价格昂贵，并非所有患者都能负担，我们也曾向该患者推荐这两种药物，但患者因经济原因拒绝。
实际上，针对胃肠等多种肿瘤，众多厂家也都进行了一些探索。经搜索，Clinicaltrial上注册有两项关于特瑞普利单抗治疗直肠癌的研究，分别医院发起的《立体定向放射治疗联合PD-1抑制剂治疗结直肠癌寡转移的II期研究》医院发起的《特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布新辅助治疗可切除的伴错配修复蛋白缺陷或高度微卫星不稳定的非转移性结肠癌的初步研究》，结果将于年公布。事实上，在多种肿瘤中，各种PD-1间的疗效有一定的可比性。国产PD-1最大的好处是性价比高，能承受其经济压力的患者更广。因此，尽管我们在选择药物时首先考虑的是证据强度，但在无法支付昂贵费用的患者中，可以酌情考虑国产品牌。
事实上，该例患者接受特瑞普利治疗，1个周期后，肛门轻微坠胀，便血等不适症状明显改善，指检无染血，肿瘤标记物稳步下降，3月后复查影像学、查体和肠镜都未见肿瘤，即达到CR，且未出现明显的不良反应，生活质量良好，疗效惊人，安全耐受性高。
此病例提示免疫治疗在MSI-H肠癌达到病理退缩，同时也引发更多的思考：1.化疗是否发挥作用？单药免疫治疗就已足够？2.良好病理缓解能否转化为生存获益？3.完全缓解后是否维持治疗？时长？4.免疫治疗应用的时机，是否越早越好？5.下一步治疗？能否行保肛术？是否能在不影响肛门功能前提下行放疗，让患者有更好的生活质量长期存活？期待进行更多的临床研究和临床探索来回答这些问题，为MSI-H肠癌的治疗带来新的革命。
责任编辑：肿瘤资讯-Jelly排版编辑：肿瘤资讯-GQ版权声明版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。