幼年性息肉病发生机制及治疗的研究进展
本文刊于：中华儿科杂志,58(05):-
DOI:10./cma..j.cn--
作者：张慧麦麦提艾力·麦麦提阿卜杜刘毅王晓华王邦茂曹海龙
单位：医院急诊科新疆维吾尔自医院消化内医院消化肝病医院消化内科
通信作者：曹海龙
Email：caohailong
tmu.edu.cn摘要
幼年性息肉病（JPS）是一种以消化道多发性幼年性息肉为特征的常染色体显性遗传病，如不干预癌变风险较高。研究发现JPS的发病可能与基因突变有关，关于环境因素的相关研究较少。JPS局部可以发生异型增生，进而可演变为肿瘤。对于JPS患者，内镜下息肉切除及外科手术为主要的治疗手段，定期内镜下随访尤为重要。对于可能的基因突变携带者和高危个体需要加强基因检测，进行个体化随访管理。本文主要对JPS发生机制、临床表现、癌变过程以及治疗的研究进展进行综述。
幼年性息肉病（juvenilepolyposissyndrome,JPS）是一种罕见的常染色体显性遗传病，其特征是胃肠道内可检出多个幼年性息肉（juvenilepolyp,JP)，癌变风险较高。而散发性JP患者中90%为儿童，20%~50%患者的息肉≥1个，发生癌变的风险并不高，组织学与JPS相似，容易与JPS混淆。JPS的发病率为1/10万~1/16万，可能存在地区和种族差异，JPS好发于儿童，息肉开始出现在10岁以前，大多数患者在20岁以前出现症状[1]。若在儿童期及时给予诊断及治疗，将会降低JPS患者发生并发症及癌变的风险。现对JPS发生机制、临床表现、癌变过程以及治疗的研究进展进行综述。一、发病机制（一）基因因素
在JPS患者中已发现了SMAD家族蛋白4（SMADfamilymember4,SMAD4）、骨形态发生蛋白1A型受体（bonemorphogeneticproteinreceptor1A,BMPR1A）及与人类第10号染色体缺失的磷酸酶-张力蛋白（phosphataseandtensinhomologydeletedonchromosometen,PTEN）、细胞内皮糖蛋白基因（endoglin,ENG）基因突变，分别对其介绍如下。
1.SMAD4基因：位于染色体18q21.2，其编码的蛋白属于SMAD家族，可以被转化生长因子β（transforminggrowthfactor-beta,TGF-β）受体激酶激活，SMAD4功能失活或表达低下可以影响TGF-β的信号转导并参与肿瘤的形成[2]。SMAD4中最常见的突变是外显子9中的第4位碱基缺失，这种突变常表现为胃和结肠的多发息肉[3]。基因检测发现1例因直肠反复出血确诊的8岁JPS患儿SMAD4在第5外显子中发生了一种非家族性的新自发突变[4]。另外，Jee等[5]发现了在外显子10上有一个新的突变，即在酪氨酸处停止密码子。其他还有密码子、和突变，内含子1、3、4和5的突变，以及密码子和之间的缺失[6]。这些突变均可导致胃肠道大量息肉负荷和肿瘤的发生。此外，Burmester等[7]在一个Menetrier病家系中发现部分成员合并JPS，深入研究发现该家系中SMAD4的_delACAG突变是导致JPS的原因。
研究发现JPS和遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditaryhemorrhagictelangiectasia,HHT）的合并症患者均可发现有SMAD4基因突变。患有JPS和HHT综合征的个体临床表现各不相同，大多数携带SMAD4基因突变的JPS患者都具有HHT的一个或多个临床特征，HHT的表现可能出现在儿童早期[8]。一项来自20个家庭的34例SMAD4致病基因突变患者的研究显示，97%的患者发生结肠息肉（诊断年龄4~51岁)，68%的患者发生胃息肉，76%的患者具有HHT的某些特征，研究还发现具有SMAD4致病基因突变个体的HHT相关症状可出现在息肉发病前[9]。可见对于具有SMAD4致病基因突变的个体，HHT的相关症状可能起到早期预警作用。Bishop等[10]在1例JPS和HHT综合征的患者体内发现了SMAD4基因外显子9的一种新错义突变，同时这例患者合并特发性关节炎；动物实验显示，抑制SMAD4基因表达可抑制关节炎症和滑膜组织纤维化过程[11]。此外，胸主动脉疾病（如主动脉根部扩张、动脉瘤和主动脉夹层）和二尖瓣功能障碍已在SMAD4基因突变个体中报道，有研究显示可对具有SMAD4致病基因突变个体的主动脉进行定期监测[12]。2．BMPR1A基因：是一种肿瘤抑制基因，位于染色体10q23.2，属于TGF-β家族。JPS家系中BMPR1A基因突变的检出率约为20%，BMPR1A基因中主要的突变是核苷酸变化产生终止密码子或导致氨基酸变化[13]。有研究确定了一个致病性BMPR1A基因突变，涉及重复编码外显子3引起移码突变，产生一个截断蛋白（p.DNfsX2)[14]。现有的研究已描述了近60种BMPR1A致病基因突变，BMPR1A基因的大量缺失也可能发生在多达6%的JPS个体中，并且更易导致严重的临床表现[13]。Silva-Smith和Sussman[15]首次报道了1例同时合并2种遗传性大肠癌综合征的患者，即BMPR1A基因突变引起的JPS和PMS2（肿瘤错配修复基因家族成员之一）基因突变引起的遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征）同时发生，并且此患者有结肠息肉家族史。有证据表明，正常的BMPR1A蛋白信号还可抑制Wnt信号通路，以确保干细胞自我更新的平衡调控[16]。
3.PTEN基因：为一新发现的抑癌基因，位于染色体10q23.3，具有磷酸酯酶的活性。PTEN能被TGF-β调节，可以通过去磷酸化参与细胞调控，还可与酪氨酸激酶竞争共同的底物，在肿瘤的发生发展中起重要作用。PTEN基因突变可引起考登综合征（Cowdensyndrome,CS）和其他错构瘤综合征。BMPR1A与PTEN2种基因都有缺失的患者表现为严重的JPS，且在儿童早期发病[17]。一项研究发现10号染色体BMPR1A和PTEN基因共同缺失可导致JPS和CS的重叠[18]。这些研究提示若JPS患者存在PTEN基因突变，应警惕是否合并CS，CS患者有可能会合并结直肠JP，与JPS难以区分。因此，对于确定有BMPR1A基因突变JPS患儿，若出现早发息肉或严重表型应注意评估有无同时合并PTEN基因突变。4.ENG基因：位于人类第9号染色体长臂（9q34-qter)，编码的细胞内皮糖蛋白为主要分布于血管内皮细胞的跨膜蛋白，也是TGF-β受体复合物的重要组成部分。Howe等[19]发现2例早期发病的JPS患者存在ENG基因突变，尽管已有报道发现HHT与ENG基因突变有关，但2例患者均无HHT的临床症状。然而，vanHattem等[20]收集了27个家系29例JPS患者的资料，通过直接测序仅发现SMAD4、BMPR1A及PTEN基因缺陷，并未发现ENG基因突变。关于ENG基因与JPS相关性的研究资料较少，还需进一步深入研究。目前发现60%临床诊断为JPS的患者可检测出SMAD4或BMPR1A基因突变，大约25%的新诊断病例可能存在新的基因突变[21]，候选基因不一定局限在TGF-β的信号通路上。由此可见，基因检测在JPS中尤其重要，一旦在JPS患者中发现致病基因突变，其他家庭成员都应进行突变特异性检测，以便进行适当的监测。（二）环境因素
除了基因突变及遗传易感性外，环境因素如食物、生活方式和药物也可能诱发或者促进肿瘤的发生发展。越来越多的数据显示，结肠癌患者存在肠道菌群失调，肠道微生物群可以通过发酵食物成分产生有毒和基因毒性代谢物，这些代谢产物可以结合特定的肠上皮细胞表面受体，进而影响细胞内信号转导[22]，本课题组还发现移植肠癌患者的肠菌可促进受体小鼠肠道肿瘤的发生[23]。因此，肠道微生态可能是研究肠癌的宿主和环境交互的平台。已有研究发现，家族性腺瘤性息肉病（familialadenomatouspolyposis,FAP）患者体内含有致瘤细菌的结肠生物膜，特定菌群定植FAP模型小鼠后，肿瘤发生速度更快，病死率更高[24]。FAP与JPS同属遗传性结肠息肉病，而JPS的发生发展及癌变是否与某些特殊的肠道菌群或者其他致病微生物有关联还需进一步研究。二、临床表现、鉴别诊断及分型约2/3的JPS的患者表现为肠道出血和（或）贫血，直肠息肉脱垂、腹痛或肠梗阻较少见。目前JPS临床诊断采用的是Jass诊断标准[25]：结直肠JP数目≥5枚；全胃肠道有JP；无论JP数目，有JPS家族史；具备其中之一即可诊断为JPS。JPS的息肉大小不一，大多数有蒂，表面圆形，均为错构瘤，显微镜下息肉表面常有浅表溃疡或糜烂，有肉芽组织帽覆盖，可见明显扩张的囊腔结构，被覆上皮扁平状，其内充满黏液或隐窝脓肿[26]。形态学上，JPS内的异型增生与散发性腺瘤难以鉴别，固有层增宽及腺体扩张可提示为JPS。此外，还需要结合患者年龄、临床特征及实验室检查等与其他息肉病综合征进行鉴别。例如：同为错构瘤的黑斑息肉病（Peutz-Jegherspolyposis,PJS）患者，在口周可见皮肤黑色素沉积；Cronkhite-Canada综合征患者常伴有外胚层异常，包括脱发、指（趾）甲营养不良和皮肤色素沉着；炎症性肠病的炎性息肉也表现为固有层的炎性改变，但常有慢性结肠炎病史。
根据临床表现可将JPS分为4种类型[26]，（1）肠道JPS：最常见，息肉数目多为50~个，多位于乙状结肠和直肠，以便血、黏液便及息肉脱垂为主要症状，发病年龄较小（平均6岁），恶变率较高；（2）胃JPS：罕见，息肉局限于胃，严重者可出现蛋白丢失性胃肠病；（3）婴儿JPS：较少见，多在出生后数周内出现黏液性腹泻、呕吐、便血等症状，从而继发贫血和营养不良，也可出现肠梗阻、直肠脱垂和肠套叠，如不手术，常死于消化道出血、肠梗阻及腹泻引起的营养不良；（4）系统性JPS：胃肠道弥漫型，息肉分布于全消化道，以反复消化道出血为主要症状，儿童和青少年多发，恶变率较高。
三、JPS的癌变风险及可能的机制JPS会增加胃肠道恶性肿瘤的风险，癌变风险为38%~68%[27]。最新一项针对例日本JPS患者的回顾性分析显示确诊JPS时患者的中位年龄为28岁（范围为1~80岁)，发生恶性肿瘤的风险为86.2%，胃癌的发生风险为73.0%，结直肠癌的发生风险为51.1%，这些癌症发生的风险取决于息肉在胃肠道的分布情况[28]。西方国家病例报道显示JPS罹患结直肠癌的风险高于胃癌，而日本的数据提示胃癌发生风险反而高于肠癌，提示可能与种族及生活环境有关。另一项来自美国的研究通过对35例JPS患者平均11年的随访监测，发现27例SMAD4基因突变患者中有4例发生恶性肿瘤，3例表现为胃肠道癌，1例表现胰腺癌，SMAD4基因突变个体的胃表型往往更具侵袭性，伴有明显的息肉，胃癌风险更高，提示SMAD4基因突变可能导致更具侵袭性的胃肠道表型；而8例BMPR1A基因突变患者并无发展为恶性肿瘤的报道[29]。
多达50%的JPS息肉内含有腺瘤变化的区域，JPS的癌症风险可能正是起源于含有腺瘤组织的JP[30]。上述突变的基因均可干扰TGF-β信号转导通路，直接或间接地影响细胞生长和细胞凋亡，进而促进肿瘤发生。
四、JPS的治疗及随访环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2）抑制剂已被推荐应用于FAP、PJS和遗传性混合性息肉病综合征[31]，有研究显示COX-2在JPS息肉中的表达高于散发性JP，且与息肉大小和发育不良有关[32]。理论上JPS患者使用选择性COX-2抑制剂可能会潜在获益。然而尚无针对儿童及成人JPS患者采用COX-2抑制剂或其他化学预防剂进行预防的临床试验研究，因此现阶段尚不能推荐在JPS患者中进行药物防治。
结肠镜对于息肉的诊断和预防息肉癌变都至关重要，因为JP也可以发生异型增生及恶性转化。当发现息肉时应及时切除，以避免引起消化道出血和贫血。息肉切除时，应取出息肉并进行组织学评价。目前针对JPS的监测和随访共识建议为：（1）结肠镜检查应从12~15岁开始，如果有症状，应更早开始。一旦发现息肉，应将其切除，每年结肠镜检查一次，直至切除所有息肉，然后每1~3年复查一次；（2）JPS患者在儿童或青少年时期暂不需要上消化道监测，除非有不明原因的贫血或上消化道症状；推荐伴SMAD4基因突变的无症状患者进行食管胃十二指肠监测，起始年龄为18岁；伴BMPR1A基因突变的无症状患者起始监测年龄可延迟到25岁；（3）不推荐对无症状JPS患者进行小肠监测；（4）对于无法完全通过内镜切除的多发息肉、严重贫血、低白蛋白血症或有肠癌家族史的患者，应考虑预防性全结肠或次全结肠切除或胃切除术；（5）对有发生JPS风险的患儿应常规进行基因检测，应从12~15岁开始；如果在家庭成员中的1例儿童发现了特定的基因突变，应对所有一级家庭成员推荐基因检测；如果没有发现特定的基因突变，建议一级亲属从12~15岁开始通过结肠镜筛选无症状患者[25,27,31]。
五、小结与展望JPS是一种罕见的错构瘤性息肉综合征，其特征是在胃肠道中存在多个不同的JP。目前对其发病机制的研究还仅限于部分基因层面，对于没有可识别的基因突变的JPS患者需要进一步的基因评估，以确定涉及JPS表型的其他基因，这将有助于更好地理解基因型与表型的相关性、准确地评估癌症风险以及发现可能的化学预防靶点，JPS发病及癌变机制是否受环境因素的影响还需深入研究。前瞻性监测儿童JPS患者及合理的随访对于减少并发症及降低癌症风险至关重要。参考文献（略）
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